ỨNG DỤNG HỌC MÁY VÀ MÔ PHỎNG DOCKING TRONG SÀNG LỌC, THIẾT KẾ CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC2 MỚI HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Nguyễn Ngọc An; Đào Quang Tùng; Thái Chính Tâm; Nguyễn Thành Công; Phạm Thị Kim Anh; Phan Thị Phương Dung; Đỗ Thị Mai Dung

doi:10.34238/tnu-jst.11797

ỨNG DỤNG HỌC MÁY VÀ MÔ PHỎNG DOCKING TRONG SÀNG LỌC, THIẾT KẾ CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC2 MỚI HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Thông tin bài báo

Ngày nhận bài: 02/01/25 Ngày hoàn thiện: 27/03/25 Ngày đăng: 28/03/25

Các tác giả

1. Nguyễn Ngọc An, Trường Đại học Công nghệ - ĐH Quốc gia Hà Nội
2. Đào Quang Tùng, Trường Đại học Stockholm
3. Thái Chính Tâm, Trường Đại học Dược Hà Nội
4. Nguyễn Thành Công, Trường Đại học Công nghệ - ĐH Quốc gia Hà Nội
5. Phạm Thị Kim Anh, Trường Đại học Dược Hà Nội
6. Phan Thị Phương Dung, Trường Đại học Dược Hà Nội
7. Đỗ Thị Mai Dung , Trường Đại học Dược Hà Nội

Tóm tắt

Histon deacetylase 2 (HDAC2) là một mục tiêu phân tử hấp dẫn trong thiết kế các thuốc chống ung thư. Trong nghiên cứu này, cấu trúc của 2.809 chất cùng kết quả thực nghiệm được dùng để xây dựng các mô hình học máy với mục đích nhận diện các hợp chất có tiềm năng ức chế HDAC2. Kết quả sàng lọc trên 140 triệu cấu trúc xác định được 88 chất có tiềm năng ức chế HDAC2 tốt hơn SAHA (độ chính xác của dự đoán trên 85% với cả 4 mô hình). Phân tích mô phỏng docking, 60/88 chất có tiềm năng tốt hơn chất đối chiếu, ΔG khoảng -12,3 đến -16,5 kcal/mol. Từ cấu trúc của 88 chất, 16 cấu trúc được thiết kế mới để gia tăng khả năng liên kết với trung tâm hoạt động của HDAC2. Áp dụng quy trình sàng lọc ảo gồm 4 mô hình học máy kết hợp docking, kết quả thiết kế được 2 cấu trúc (chất I, II). Phân tích tương tác chỉ ra chất I và II có thể tạo thêm các liên kết mới với trung tâm hoạt động, đồng thời duy trì khả năng tạo phức với ion kẽm. Nghiên cứu đã xây đựng được mô hình học máy và đưa ra quy trình sàng lọc kết hợp docking tìm ra các cấu trúc hợp chất mới có tiềm năng ức chế tốt. Quy trình này không chỉ phù hợp với HDAC2 mà có thể áp dụng cho nhiều mục tiêu sinh học khác.

Từ khóa

Học máy; QSAR; Thiết kế thuốc; Mô phỏng docking; Chất ức chế HDAC2

Toàn văn:

PDF

Tài liệu tham khảo

[1] W. Xu, "Current Status of Computational Approaches for Small Molecule Drug Discovery," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 67, no. 21, pp. 18633-18636, 2024.

[2] S. Saikia and M. Bordoloi, “Molecular docking: challenges, advances and its use in drug discovery perspective,” Current Drug Targets, vol. 20, no. 5, pp. 501-521, 2019.

[3] X. Liu, D. Shi, S. Zhou, et al., “Molecular dynamics simulations and novel drug discovery,” Expert Opinion on Drug Discovery, vol. 13 no. 1, pp. 23-37, 2017.

[4] M. D. Vivo, M. Masetti, G. Bottegoni, et al., “Role of molecular dynamics and related methods in drug discovery,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59 no. 9, pp. 4035-4061, 2016.

[5] J. E. Audia and R. M. Campbell, “Histone Modifications and Cancer,” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 8, no. 4, 2016, Art. no. a019521.

[6] N. Basant, X. Lin, T. E. Reid, et al., “Discovery of a Novel HDAC2 Inhibitor by a Scaffold-Merging Hybrid Query,” Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, vol. 18, no. 7, pp. 693-700, 2015.

[7] B. M. Müller, L. Jana, A. Kasajima, et al., “Differential expression of histone deacetylases HDAC1, 2 and 3 in human breast cancer-overexpression of HDAC2 and HDAC3 is associated with clinicopathological indicators of disease progression,” BMC Cancer, vol. 13, pp. 1-8, 2013.

[8] Greg Landrum, Paolo Tosco, Brain Kelley, et al., “RDKit: Open-source cheminformatics,” September 13, 2006 [Online]. https://www.rdkit.org/. [Accessed August 20, 2024].

[9] T. Chen and C. Guestrin, “XGBoost: A Scalable Tree Boosting System,” Proceedings of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining, vol. 15, no. 1, p. 73, 2016.

[10] F. Pedregosa, G. Varoquaux, A. Gramfort, et al., “Scikit-learn: Machine Learning in Python,” Journal of Machine Learning Research, vol. 12, no. 85, pp. 2825-2830, 2011, doi: 10.5555/1953048.2078195.

[11] K. G. Micheal, L. Tiqing, M. Baitaluk, et al., “BindingDB in 2015: A public database for medicinal chemistry, computational chemistry and systems pharmacology,” Nucleic Acids Research, vol. 44, no. D1, pp. D1045-D1053, 2016, doi: 10.1093/nar/gkv1072.

[12] S. Kim, J. Chen, T. Cheng, et al., “PubChem 2023 update,” Nucleic Acids Research, vol. 51, no. D1, pp. D1373-D1380, 2023, doi: 10.1093/nar/gkac956.

[13] J. Aqvist, C. Medina, and J. E. Samuelsson, “A new method for predicting binding affinity in computer-aided drug design,” Protein Engineering, vol. 7, no. 3, pp. 385-391, 1994, doi: 10.1093/protein/7.3.385.

[14] H. M. Berman, “The Protein Data Bank,” Nucleic Acids Research, vol. 28, no. 1, pp. 235-242, 2000, doi: 10.1093/nar/28.1.235.

[15] T. N. H. Pham, T. H. Nguyen, N. M. Tam, et al., “Improving ligand‐ranking of AutoDock Vina by changing the empirical parameters,” The Journal of Computational Chemistry, vol. 43, no. 3, pp. 160-169, 2022, doi: 10.1002/jcc.26779.

[16] M. F. Adasme, K. L. Linnemann, S. N. Bolz, et al., “PLIP 2021: expanding the scope of the protein–ligand interaction profiler to DNA and RNA,” Nucleic Acids Research, vol. 49, no. W1, pp. W530-W534, 2021, doi: 10.1093/nar/gkab294.

[17] B. S. Urias, A. R. Pavan, G. R. Albuquerque, I. M. Prokopczyk, T. M. F. Alves, T. R. F. de Melo, G. R. Sartori, J. H. M. da Silva, C. M. Chin, and J. L. D. Santos, “Optimization of resveratrol used as a scaffold to design histone deacetylase (HDAC-1 and HDAC-2) inhibitors,” Pharmaceuticals, vol. 15, 2022, Art. no. 1260, doi: 10.3390/ph15101260.

[18] S. Tateing and N. Suree, “Decoding molecular recognition of inhibitors targeting HDAC2 via molecular dynamics simulations and configurational entropy estimation,” PLoS One, vol. 17, no. 8, 2022, Art. no. e0273265, doi: 10.1371/journal.pone.0273265.

[19] S. Kandasamy, P. Subramani, K. Srinivasan, et al., “Design and synthesis of imidazole-based zinc binding groups as novel small molecule inhibitors targeting histone deacetylase enzymes in lung cancer,” Journal of Molecular Structure, vol. 1214, 2020, Art. no. 128177, doi: 10.1016/j.molstruc.2020.128177.

DOI: https://doi.org/10.34238/tnu-jst.11797

Các bài báo tham chiếu

Hiện tại không có bài báo tham chiếu



Ghi nhớ